俳優の岡山天音さんが主人公・瀬戸一貴を演じる。
◇瀬戸一貴役の岡山天音さんのコメント
瀬戸一貴を演じます岡山天音です。一貴役の話をいただいた時、まさに原作の「I”s」を読んでいる真っ最中だったので驚きと大きな縁を感じました。一回り年上の先輩たちにオススメの漫画を聞くとみんな口を揃えて勧めてくれたのが「I”s」でした。長く深く愛され続ける原作の実写化という事でプレッシャーも感じていますが、原作の持つ美しいメッセージを三次元の世界の中で僕なりに体現していきたいと思っています。
ヒロイン・葦月伊織（よしづき・いおり）役を、女優の白石聖さん（20）が務める。白石さん演じる伊織は、桂正和作品を代表する“絶対的美少女”で、原作者の桂さんも審査員として参加したオーディションによって約700人の中から抜てきされた。
白石さんは、1998年8月10日生まれ、神奈川県出身の20歳。放送中の深夜ドラマ「PRINCE OF LEGEND」（日本テレビ）など出演作が続いている期待の“次世代ヒロイン”だ。ディズニーの人気キャラクター「ミッキーマウス」とミクシィのスマートフォン向けゲーム「モンスターストライク（モンスト）」のコラボCMにも起用され、視聴者から「可愛すぎる！」との声も上がっていた。
◇葦月伊織役の白石聖さんのコメント
伊織という、素晴らしいキャラクターを演じさせて頂けたことをとてもありがたく思います。漫画史に残る桂先生の作品でヒロインを務めることの責任感は、1年前の撮影からこの日まで、忘れたことがありませんでした。今、実写化する意味を考えながら、どんな時代も変わらない様々な愛のカタチを丁寧に表現することに努めました。伊織として生きられた撮影期間は、私にとって宝物です。まだ「I"s」と出逢っていない方も、より多くの人にお届け出来たらと思います。原作が大好きな方は是非、漫画を読み返しながら観て頂きたいです。
主人公の幼なじみ・秋葉いつきを柴田杏花さん（19）が演じる。いつきは、ヒロインの葦月伊織（よしづき・いおり、白石聖さん）と並ぶ人気のキャラクターで、主人公の瀬戸一貴（せと・いちたか、岡山さん）の年下の幼なじみ。4年ぶりに米国から帰国した天真らんまんな少女。
主人公の後輩の磯崎泉を萩原みのりさんが演じる。泉は、葦月伊織（よしづき・いおり、白石聖さん）、秋葉いつき（柴田杏花さん）に続く3人目のヒロイン。積極的な性格で、主人公の瀬戸一貴（せと・いちたか、岡山さん）に猛アタックする役どころだ。また、ドラマ版の泉のキャラクタービジュアルとイメージ映像も公開された。キャラクタービジュアルには、泉に扮（ふん）した萩原さんが、キャミソール姿やマフラー姿を披露している。
萩原さんは1997年3月6日生まれ、愛知県出身。2013年にデビューし、「64－ロクヨン－前編・後編」（16年）や「何者」（16年）、「昼顔」（17年）、「心が 叫びたがってるんだ。」（17年）、やドラマ「表参道高校合唱部！」（TBS系、15年）などに出演した。
4人目のヒロイン・麻生藍子を加藤小夏さんが演じる。藍子は、主人公の瀬戸一貴（せと・いちたか、岡山さん）が高校卒業後に一人暮らしを始めるアパートの隣人。秋田出身で、天然だが純粋な性格の持ち主。メインヒロインの葦月伊織（よしづき・いおり）役を決める700人規模のオーディションを経て、藍子役に抜てきされた加藤さんは「とても幸せに思います」と心境を明かしている。
加藤さんは1999年6月26日生まれ、東京都出身の19歳。「NTT西日本」「ポカリスエット」「ホットペッパービューティー」「LINE」といった数々のCMに出演してきた話題の美少女。「I”s」が初の連続ドラマで「初めてのドラマでいただいた役が麻生藍子ちゃんというすてきな女の子ということ、これからの人生の誇りになると思います」と思いを語っている。
